В этом сериале вместе снялись в роли приёмных родителей Супергёрл Хелен Слейтер, исполнительница главной роли в фильме Жанно Шварца «Супергёрл» (1984), и Дин Кэйн, сыгравший Супермена в телесериале «Лоис и Кларк: Новые приключения Супермена» (1993-1997). Прежде Слэйтер и Кейн уже работали вместе в телесериале «Тайны Смолвиля» (2001-2011), где Кару Зор-Эл, или Супергёрл, сыграла Лора Вандервурт.
Костюм Супергёрл придуман Коллин Этвуд, которая разрабатывала костюмы для главных героев телесериалов «Стрела» (2012) и «Флэш» (2014). Она же разработала костюм Супермена для несостоявшегося фильма «Супермен жив», где в главной роли должен был сняться Николас Кейдж.
В конце 2014 года появились сообщения, что сюжетная линия этого проекта телерадиосети «CBS» может развиваться в общей Вселенной двух других сериалов о супергероях — «Стрела» (2012) и «Флэш» (2014). Эти сериалы выходили в эфире телесети «The CW», но «CBS» является одним из обладателей прав на них. В феврале 2016 года было официально объявлено, что Грант Гастин в роли Флэша из одноимённого телепроекта появится в сериале «Супергёрл».
Процесс выбора актрисы на главную роль был долгим и сложным. Объявление о том, что на эту роль утверждена Мелисса Бенойст, было сделано в январе 2015 года. Эта актриса давно считалась наиболее подходящей кандидатурой. Среди многих других пробовавшихся на роль актрис были Клер Холт, Джемма Аткинсон и Элизабет Лэил.